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              上海有機所在天然産物Cyclocitrinols的統一式合成中取得新進展
              2019-05-17 中科院天然产物有机合成化学重点实验室 | 【】【打印】【關閉

                橋環體系廣泛存在于具有关键生物活性的藥物分子以及天然産物(如紫杉醇)中,但對于合成化學家而言,如何高效地構建橋環結構並精確地控制其平面手性仍然具有極大的挑戰性。Cyclocitrinols是從橘青黴真菌的次級代謝産物中分離得到、含有獨特[4.4.1]橋環結構的C25甾體天然産物,初步研究表明該家族中多個天然産物可在10 μM的低濃度下誘導環腺苷酸cAMP (cyclic adenosine monophosphate)的産生, 因此在治療神經紊亂相關疾病方面顯示出了巨大的潛力;然而其進一步的生物活性研究卻受限于自然界中天然産物的稀缺。該家族天然産物的化學合成最大的難點在于如何高效構建[4.4.1]橋環骨架,目前僅有兩例合成報道:2018年,南方科技大學李闖創課題組以維生素D2降解的合成砌塊爲原料,通過分子內[5+2]環加成等關鍵反應完成了cyclocitrinol的首次全合成(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365);几乎同时,中國科學院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学院重点实验室的桂敬汉课题组以十步反应完成了cyclocitrinol的仿生合成(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413)。近期,桂敬漢課題組在前期工作基礎上完成了該家族10個天然産物的統一式合成(Unified Synthesis),相關成果以全文形式發表在美國化學會志上(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021)。 

                根據之前發展的合成路線,他們以9步反應、克級規模制備了合成的關鍵中間體,該中間體的大量制備(>1.5 g)爲後續10個家族天然産物的合成奠定了基礎。上述關鍵中間體通過C20-羰基的立體選擇性加成反應和烯丙醇羟基的1,3-選擇性轉位等反應高效引入了各個天然産物的側鏈,如此以總計10-12步反應完成了該家族10個天然産物的統一式合成。該合成工作不僅爲cyclocitrinol家族天然産物的可能生源合成假說以及它們之間的相互轉化提供了實驗依據,同時爲這類化合物的生物活性評價和構效關系研究提供了物質基礎。  

                

                圖一:十個cyclocitrinols天然産物的統一式合成

                鑒于橋環體系的合成挑戰,該課題組在上述合成工作中還發展了一種“點到面手性轉移”的合成策略用于橋環體系的合成:簡單易得的稠環體系(如[4.4.0]雙環)通過環丙烷開環重排串聯反應轉化爲難以合成的橋環體系(如[4.4.1]雙環),在此反應過程中稠環體系的“點手性”消失並完全轉化爲橋環體系的“平面手性”,如此實現了橋環體系平面手性的精確控制。

                圖二:“點到面手性轉移”策略用于橋環體系的構建

                该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目、中國科學院战略性先导科技专项(B类)等资助。

               
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